Is kanker krijgen, pech hebben?

The Scientist publiceerde een artikel over wetenschappelijk onderzoek waaruit zou blijken dat kanker krijgen vaak een kwestie is van ‘pech hebben’. Hoe de wetenschappers die conclusie hebben getrokken, is uiterst merkwaardig. Het is een mooi voorbeeld van de verwarring die het soms tamelijk simplistische medisch-wetenschappelijk of/of-denken kan veroorzaken. Die manier van denken leidt tot misverstanden die grote invloed hebben op de gezondheidszorg.

Stamceldeling

Het artikel in The Scientist beschrijft een Amerikaans onderzoek van Cristian Tomasetti en Bert Vogelstein. Daarin tonen ze aan dat de kans dat je kanker krijgt in het ene of juist het andere orgaan voor 65 procent bepaald wordt door spontane ‘foutjes’ die optreden bij stamceldeling. De onderzoekers ontdekten dat de kans op kanker in een bepaald orgaan toeneemt naarmate de stamcellen in dat orgaan vaker delen. We lopen daardoor veel minder kans om kanker in de dunne dan in de dikke darm te krijgen omdat in de eerste 150 keer minder stamceldeling plaatsvindt. De invloed die onze genetische aanleg en omgevingsfactoren als voeding, roken en straling hebben op de kans om kanker in een bepaald orgaan te ontwikkelen is met 35 procent kleiner dan gedacht. Maar dat longkanker vaker voorkomt dan veel andere vormen van kanker wordt wél veroorzaakt door gedrag (roken) en niet door die spontane foutjes bij de stamcelding. Tot zover is het een nuttig onderzoek, met waardevolle resultaten.

Pech

Maar dan neemt het artikel een vreemde wending. Op basis van de resultaten trekken de onderzoekers namelijk de conclusie dat er sprake is van toeval als zich in je lijf een kanker ontwikkelt die zijn oorsprong vindt in een spontane fout in de stamceldeling. Als je dikke darm kanker krijgt is er dus vooral sprake van pech hebben, omdat dat niets te maken zou hebben met je manier van leven. De onderzoekers vinden daarom dat er meer aandacht moet komen voor het vroeg opsporen en behandelen van kanker. Maar de kanker-is-vooral-pech-conclusie en dat advies berusten op een denkfout met grote consequenties.

Immuunsysteem

Bekend is dat lang niet alle foutjes die in cellen optreden tot kanker leiden. In veruit de meeste gevallen wordt de afwijkende cel herkend en door ons immuunsysteem uitgeschakeld (1, 2, 3). Ons immuunsysteem speelt dus een essentiële rol bij het voorkomen van kanker, ongeacht de oorzaak van het ‘foutje’ in de cel. De kracht en de efficiëntie van het immuunsysteem worden in grote mate beïnvloed door onze manier van leven (4, 5). Voldoende slaap, niet teveel stress, gezonde voeding, voldoende beweging,  gezonde relaties en positieve emoties dragen bij aan een goede afweer, die er voor zorgt dat een foutje in een cel niet kan uitgroeien tot een kwaadaardige tumor.

Puzzelstukjes

Dus ook de kankergevallen die uiteindelijk voortkomen uit die zogenaamde toevallige ‘foutjes’ kunnen worden veroorzaakt door onze manier van leven. Dat gegeven wordt door de onderzoekers volkomen gemist, omdat ze het immuunsysteem bij de onderzoeksvraag buiten beschouwing hebben gelaten. En er blijven nog meer belangrijke vragen onbeantwoord. Zijn de fouten die optreden bij de stamceldeling eigenlijk wel zo toevallig? Welke processen spelen bij het optreden van de foutjes een rol? Treden er tegenwoordig misschien meer foutjes bij de stamceldeling op dan 50 jaar geleden? Treden er bij de ene persoon mogelijk meer foutjes op dan bij de andere en waar komt dat door? De conclusie dat 65 procent van de kankergevallen gewoon pech is, is voorbarig en vrijwel zeker onjuist; er missen teveel belangrijke puzzelstukjes om die conclusie te rechtvaardigen.

Of/of

De fout die Tomasetti en Vogelstein in hun onderzoek begingen komt vaak in het medisch- wetenschappelijk denken voor; er wordt een of/of-vraag gesteld- die bij nadere beschouwing helemaal geen of/of-vraag blijkt te zijn. Zo is jarenlang geruzied over de vraag of depressiviteit een psychisch probleem is dat wordt veroorzaakt door emoties en stressvolle omstandigheden of een lichamelijk probleem dat wordt veroorzaakt door een onbalans in het serotonine metabolisme in het brein. Het is natuurlijk beide: aanhoudende emotionele verstoringen gaan gepaard met een onbalans in het serotonine metabolisme in ons brein en vice versa. In de oncologie woedde een langdurige discussie over de vraag of kanker werd veroorzaakt door een virus of door genetische afwijkingen van de cel. Later bleken virale infecties te kunnen leiden tot genetische veranderingen. Een Nobel prijs werd uitgedeeld voor een onderzoek dat aantoonde dat een maagzweer niet wordt veroorzaakt door stress, maar door een bacterie. Maar stress maakt de kans dat zo’n infectie zich ontwikkelt wel veel groter. Over dat laatste onderwerp schreef ik al eens een artikel op dit blog.

Preventie

Omdat ik vanuit het oosterse systeemdenken gewend ben altijd ‘en/en’ te denken, kijk ik met verbazing naar die of/of-vragen. Het verrast me vooral dat veelal intelligente en ontwikkelde mensen zich aan zulke simplificaties bezondigen. Zo wordt het onderzoek van Tomasetti en Vogelstein internationaal enthousiast ontvangen. In het Parool zag ik dat ook Hans Clevers, kankerexpert en voorzitter van de Koninklijke Nederlandse Academie voor Wetenschappen, een duit in het zakje heeft gedaan. Hij concludeert dat we meer energie moeten steken in het opsporen van kanker, omdat de ziekte vaak niet te voorkomen is. Meer behandelen en minder preventie dus, terwijl op preventie de afgelopen jaren toch al ten onrechte enorm bezuinigd is (6). Ook meent hij dat de nieuwverworven inzichten geruststellend kunnen zijn voor kankerpatiënten, die nu bevestigd zien dat hun ziekte een kwestie is van pech is en niet hun eigen schuld.

Schuld of verantwoordelijkheid

Clevers mist niet alleen de fout in de redenering, hij ziet ook geen verschil tussen schuld en verantwoordelijkheid. Het gaat er helemaal niet om dat kankerpatiënten iets fout gedaan zouden hebben. Daar schiet niemand iets mee op. Maar als duidelijk is dat de kans op kanker door een gezonde manier van leven fors vermindert, krijgen mensen zelf de verantwoordelijk voor hun gezondheid. Dat zou goed zijn voor de volksgezondheid en voor de economie.

Valse geruststelling

De manier van redeneren van Vogelstein, Tomasetti en Clevers is kenmerkend voor het medische denken. Ziek worden is pech, daarom is voorkomen minder belangrijk dan genezen. Behandelen is ‘de ziekte bestrijden’ en niet ‘de gezondheid bevorderen’. Wetenschapsfilosoof Wim van der Steen noemt die manier van denken in zijn boek Denken over geneeskunde het medicaliseren van het begrip gezondheid (7). Clevers zegt met zijn reactie in feite: “Slaap maar rustig verder mensen, de dokter zorgt er wel voor dat u weer beter wordt.” Dat is een valse en gevaarlijke geruststelling.

Vertrouwen

Gelukkig zijn er ook positieve ontwikkelingen. De benadering van kanker wordt steeds individueler en er wordt hard gewerkt aan niet-toxische behandelingen (8). Zo is er de immunotherapie, waarbij de kracht van ons eigen immuunsysteem wordt ingezet. Er wordt ook steeds meer duidelijk over de betekenis van onder andere gezonde voeding en beweging bij het voorkomen van kanker. Ik heb er alle vertrouwen in dat de inventieve menselijke geest uiteindelijk het raadsel K. zal oplossen, maar het is mijn overtuiging dat dit alleen zal lukken door deze ziekte steeds individueler, procesmatiger en holistischer te gaan benaderen.

reacties zijn welkom! 

 

Bronnen
1. http://www.medicalnewstoday.com/articles/272092.php
2. http://www.wanttoknow.nl/nieuws/ons-immuunsysteem-de-beste-kankerbestrijder/
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25332681
4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12951363
5.  http://www.health.harvard.edu/flu-resource-center/how-to-boost-your-immune-system.htm
6. http://medischcontact.artsennet.nl/archief-6/Tijdschriftartikel/138673/Korten-op-preventie-Niet-doen.htm
7. Denken over geneeskunde, W. van der Steen, 1991
8. De Keizer aller ziektes, S. Mukherjee, 2012

18 reacties

  1. Mooi gezegd Willem. Ziekte is niemands schuld en soms heeft iemand gewoon pech. Maar er zijn wel degelijk allerlei factoren die je zelf in de hand hebt. Het is wat mij betreft helder dat ziekte een samenloop van omstandigheden is. Een combinatie van fysieke, mentale en emotionele factoren die voor onbalans zorgen. Toeval is een hele zwakke verklaring voor alles wat we niet begrijpen.

    • Mijn mening is dat we alle ziektes zelf creeeren, hoe we dit kunnen veranderen
      is de grootste kunt van de innerlijke wijsheid..Alles in uw artikel is wat allemaal meespeelt
      zonder verandering volgt er geen energie daar waar nodig is..Wij bedenken wat nodig zou kunnen zijn voor genezing;dit is een hulpmiddel .is dat het enige wat helpt?

      • Beste Corine,
        Ken Wilber schreef heel interessante dingen over het ontstaan van ziekte. Zijn boek Overgave en strijd is een aanrader. Daarin staat een helder overzicht van opvattingen over de betekenis van ‘ziekte’. Je kunt het vinden op dit blog http://www.zinzen.be/zoekterm/ken-wilber Uit je reactie maak ik op dat je opvatting past bij de opvatting beschreven onder het kopje ‘Nieuwe Tijd’. Ik deel me zelf meer in bij ‘Holistisch’ en ‘Boeddhistisch’.

        • Grit and Grace aanrader
          Wat die kanker betreft, daar kom ik nog op terug, voorlopig ben ik het niet helemaal eens met niemand 🙂

          • Grit en Grace is prachtig. Ik begon er in te lezen toe ik met mijn vrouw bij een vriendin at en het op de bank zag liggen. Ik pakte het op en kon het maar met moeite wegleggen. De volgende dag heb ik het gekocht en heb het in één ruk uitgelezen. Wat een boek! Blijf het voorlopig vooral niet helemaal met niemand eens. Dat lijkt me een mooi uitgangspunt!

          • De reden dat ik schreef wat ik schreef Willem ligt in het feit dat in de grond van de zaak je hele artikel geen enkele feitelijke onjuistheid bevat. Echter kanker, evenals veel moderne westerse ziektes en afwijkingen, meestal onder gebracht onder de noemer metabole ziektes, hebben een veel intiemer connectie met aangeleverde nutrienten dan met genetische bepaaldheid. Voorzichtige schattingen lopen rond de 5 %, en zelfs dat is maar een vermoeden omdat in bijna alle gevallen exogene factoren bijna niet uit te sluiten. Mijn proefschrift was juist hierover (Tolman vs Locke, or the failure of Behaviourism) We just don’t know where the I begins. Kanker is niet iets heel bijzonders. We beginnen allemaal als een kanker (tumor) De mitochondria van een foetus zijn dezelfde onderontwikkelde als van een kanker gezwel (Paul Davies PhD), met als gevolg dat deze mito’s anaerobe werken, dus fermenteren en aangezien voor fermenteren suiker nodig is, hebben ze koolhydraten = glucose nodig. Zonder glucose verhongeren ze, sterven ze af, of op zijn minst stoppen met groei. zie ook Thomas Seyfried (Cancer as a metabolic disease) De sleutel tot de oplossing van de kanker ligt bij de mitochondria. Alles begint en eindigt met de symbiotische samenwerking met de mitochondria. Zij zijn de enige reden dat je ademt, zuurstof aanlevert. Voor de mitochondria is dat zo belangrijk dat ze jou dat niet toevertrouwen en het ingebouwd hebben in het autonome systeem.
            Een volledig goed functionerend mitochondrial systeem is afhankelijk van een aanvoer van nutrienten die weliswaar oxidabel zijn, maar niet te veel. Te veel ROS Reactive Oxygen Species) messes up the system en brengt een cascade van gebeurtenissen op gang die allemaal in meerdere en mindere mate belastend zijn. Een van de belangrijkere is een versnelde cel deling. Cellen, en vooral de Tcellen raken sneller aan het eind van hun latijn. Wat men zich vaak niet realiseert is dat elke keer dat een cel deelt, er een stukje eind chromosoom (telomere) meegaat. Daar komt een keer een eind aan. We weten dat de microglia (ons verdedigings en onderhouds legertje in ons brein) uiteindelijk de strijd opgeven met als gevolg neurologische problemen.
            Normaal gesproken levert een ‘foutje’ weinig problemen op, maar als de strijd op allerlei fronten gestreden moet worden, met een steeds zwakker wordende verdediging, gaan er ongetwijfeld problemen komen. Bij de een eerder, bij de ander later. Volgens de researcher Dr Anthony Samsel mogen we verwachten dat over 10 tot 20 jaar er niemand meer is die de 65 haalt zonder een of andere vorm van kanker (the weakest link gets attacked . Dr Thomas O’Brien).Tenzij men de moderne kant en klare, hoog bewerkte levensmiddelen(sic) kan vermijden.
            http://mercola.fileburst.com/PDF/ExpertInterviewTranscripts/Anthony_Samsel-May2015_transcript1.pdf

          • Dank voor je interessante bijdrage.
            Is het je bekend dat er sterke aanwijzingen zijn dat mindfulness en acupunctuur invloed hebben op de telomerase?

  2. Goed verhaal Willem, en zeker een nuttige bijdrage aan de discussie. Er is in tal van kranten en blogs een heftige discussie ontstaan over dit onderzoek. in de link hieronder die verwijst naar een artikel in De Correspondent staan ook tal van verwijzingen naar andere artikelen.

    https://decorrespondent.nl/2341/Factcheck-Kanker-is-in-65-procent-van-de-gevallen-gewoon-pech-hebben/194309449455-f8e9f2e4
    Misschien heb je er wat aan.
    Groet

  3. Goed verhaal, alert zijn op de manier van onderzoeken is heel belangrijk. Wat ik mis in je uiteenzetting is de erfelijkheidsfactor. Kun je daar een – holistische – antwoord op geven?
    Thema’ s als gezondheid voeding (industriecosmetica) milieu e.d. boeien mij mateloos, maar ik geen opleiding in deze richting. Hoor graag van je!

    • Beste Anita,
      Dank voor je reactie. Vaak vind ik dingen die geschreven worden over de erfelijkheidsfactor erg ‘zweven’ en alleen nog gaan over zingeving. Daar is trouwens op zichzelf helemaal niets mis mee. Maar vanuit een gezondheidsperspectief is ons erfelijk materiaal een gegeven, waar we niets aan kunnen doen. De psycho-neuro-immunologie is een interessante discipline die stelt dat ons gedrag bepaald welke genen tot expressie komen. In die opvatting is je DNA het pistool en ons gedrag (in de breedste zin van het woord) de trekker die je al dan niet overhaalt. Maar er zijn natuurlijk ook aandoeningen die zo sterk erfelijk bepaald zijn dat ons gedrag er geen invloed meer op heeft.

  4. Interessant en goed geschreven…. Maar ik heb toch een paar vragen.

    1) Is de zin “veruit de meeste gevallen wordt de afwijkende cel herkend en door ons immuunsysteem uitgeschakeld” werkelijk een geldend argument/ bewijsmiddel tegen de stelling dat kanker krijgen een kwestie is van pech hebben? Of is het mogelijk dat het immuunsysteem ook als het prima functioneert niet alle afwijkende cellen herkent en/of kan uitschakelen? Of sterker nog: is het wellicht mogelijk dat kanker het immuunsysteem aantast in plaats van dat een verzwakt immuunsysteem kanker veroorzaakt?

    2) Hoe kun je vanuit jouw invalshoek verklaren dat bepaalde mensen met een zeer ongezonde leefstijl en slechte gewoonten kankervrij blijven, terwijl bepaalde anderen die gezond en stressvrij leven wel kanker krijgen?

    3) Op welke wijze is het hier gegeven feit dat stress van invloed is op infectie met helicobacter een ontkrachting van de stelling “een maagzweer wordt veroorzaakt door helicobacter”. Is het niet zo dat er simpelweg een causaal verband is bewezen tussen helicobacter en een maagzweer? Is het niet zo dat stress daar mogelijk invloed op heeft, maar dat zonder de helicobacter de stress op zichzelf geen maagzweer geeft? En geldt dit niet voor vele virussen, bacteriën, etc.? Van Eppstein Barr tot herpes en ga zo maar door? Dat stress een aanleiding is voor het zich presenteren van een ziekte, neemt toch niet weg dat het nog steeds de bacterie of het virus is waarvan je de verschijnselen krijgt?

    4) Zijn jouw beweringen gebaseerd op valide wetenschappelijk onderzoek op in het bijzonder kankercellen en mensen met kanker? Zoals het onderzoek dat hierboven wordt beschreven is uitgevoerd door mensen die zich al tientallen jaren met dit specialistische onderwerp bezig houden, daadwerkelijk kankercellen onder hun neus hebben gehad en derhalve waarschijnlijk over wetenschap beschikken die wij niet tot onze beschikking hebben? Of vormen jouw beweringen slechts een “geloof” of “opvatting” (waar overigens op zich niks mis mee is).

    5) En bevat de volgende zin van Anka niet een enorme contradictie:
    “Het is wat mij betreft helder dat ziekte een samenloop van omstandigheden is. Een combinatie van fysieke, mentale en emotionele factoren die voor onbalans zorgen. Toeval is een hele zwakke verklaring voor alles wat we niet begrijpen”.
    Namelijk door eerst aan te geven dat het helder is, een statement te doen over factoren die voor onbalans zorgen en dan af te sluiten met “voor alles wat we niet begrijpen”? Ik kan hier slechts 1 ding uit afleiden, en dat is dat Anka niet in toeval gelooft. Waarmee de conclusie van de wetenschappers direct op losse schroeven komt te staan, aangezien ze van “pech” spreken.

    Ik vraag het uit interesse. Niet omdat ik het antwoord weet.

    • Beste karen,
      hartelijk dank voor je vragen!
      1. Wat ik in mijn artikel probeer duidelijk te maken is dat lang niet alle afwijkende cellen uitgroeien tot tumoren. Anders zouden we namelijk allemaal kanker hebben, omdat bij ons allemaal foutjes gemaakt worden bij de stamceldeling. 65% foutjes is dus geen 65% kanker. Ons immuunsysteem ruimt die foute cellen op. ik ben niet in de positie om te beweren dat het immuunsyteem ‘de’invloed is. Dat zal de tijd en verder wetenschappelijk onderzoek ons leren. Maar het is wel een zeer grote invloed die in de dit onderzoek bewust of onbewust buiten beschouwing is gelaten, waardoor je rustig kunt stellen dat de conclusies waardeloos zijn geworden. Ik vermoed overigens dat kanker het immuunsysteem pas in een laat stadium van de ziekte aantast.
      2. Ik beweer niet dat het immuunsysteem alles bepaalt. Dan zitten we weer in het of/of denken. De oorzaak van een ziekte is altijd mulitifactorieel. Er zijn dus veel meer invloeden. Omgeving, aanleg, virusinfecties etc. etc.
      3. Interessant is dat er heel veel mensen een helicobacter infectie hebben maar geen maagzweer! Sterker nog: een minderheid van de mensen met zo’n infectie ontwikkelt klachten. Ook hier vergeet je weer de rol van ons immuunsysteem. De bacterie is net als alle andere factoren een schakel in een keten aan gebeurtenissen. Door het te benoemen als ‘de’ schakel of ‘de’oorzaak rest alleen het bestrijden als behandeloptie en verdwijnen zachtere methodes die gericht zijn op preventie en het bevorderen van gezondheid uit beeld. Die manier van denken heeft dus grote, kostbare en naar mijn idee onwenselijke consequenties.
      4. Ik weet niet welke beweringen je bedoeld, maar ik probeer me alleen te baseren op onderzoek dat breed geaccepteerd is, Verder is het een kwestie van logica en gezond verstand. Soms is gezond verstand belangrijker en nuttiger dan wetenschap! daar schreef wetenschapsfilosoof Wim van der Steen aardige dingen over.
      5. Nee, ik zie geen contradictie. Het kan helder zijn dat er allerlei factoren samen zorgen voor het ontstaan van ziekte, zonder dat je al exact begrijpt hoe het werkt. Dat wil dan dus niet zeggen dat het toeval is. Wat mij betreft mag iedereen die ziek is zichzelf een pechvogel noemen, maar voor wetenschappers is deze op zeer onvolledige informatie gebaseerde ‘toeval’ conclusie naar mijn idee een enorm zwaktebod.
      ik hoop dat ik je vragen naar tevredenheid beantwoord heb!
      Groeten,
      Willem

  5. Beste Willem, ik vrees dat je de resultaten van het onderzoek verkeerd vertaald dat wel verkeerd geinterpreteerd hebt. Daardoor is dit artikel in mijn ogen incorrect en zelfs misleidend geworden. Het artikel bevat aannames, conclusies en oordelen die simpelweg niet kloppen dan wel ingegeven zijn op holistische visie/ overtuiging / geloof.

    Groeten Karen

    • Beste Karen,
      Helaas geef je niet aan waarom je denkt het onderzoek verkeerd vertaald dan wel geïnterpreteerd heb. Je schrijft ook dat mijn artikel “aannames, conclusies en oordelen bevat die ‘simpelweg’ niet kloppen, dan wel ingegeven zijn op holistische visie/overtuiging/geloof”. Ook hier geen argumenten. Doorat je “dan wel” gebruikt, lijkt het er sterk op dat je van mening bent dat een oordeel dat gebaseerd is op een holistische visie per definitie onjuist is. Daar heb ik moeite mee omdat het dan meer op en geloofsstrijd gaat lijken dan om een op argumenten gebaseerde dialoog. Ook oordelen gebaseerd op een reductionistisch geloof/overtuiging/visie zijn namelijk niet per definitie waar danwel onwaar. Op mijn blog probeer ik juist steeds te benadrukken dat beide hun waarde hebben en dat naar mijn idee een volledig begrip en een zinvolle benadering van ziekte en gezondheid alleen tot stand kan komen met behulp van beide.

      Ik wil je er op wijzen dat in een artikel in de correspondent over dit onderzoek, Peter Grünwald, onderzoeker bij het Centrum voor Wiskunde en Informatica in Amsterdam en hoogleraar statistiek aan de Universiteit Leiden, het artikel in Science beschrijft als ‘bewust of onbewust misleidend’. In hetzelfde artikel wordt geconcludeerd dat de bewering van kanker expert Hans Clevers volkomen onjuist is. Ook wordt in het artikel in de correspondent medisch wetenschapper Ted Schettler aangehaald die wijst op het gevaar dat deze voorbarige interpretatie mogelijk oplevert voor de samenleving. De grote winst die er in de afgelopen jaren is geboekt in voorlichting en beleid voor kankerpreventie kan met het argument ‘het is toch pech’ enorm onder druk komen te staan. Vogelstein en Tomasetti hebben de afgelopen tijd buitengewoon veel kritiek gekregen. Het lijkt er dus op dat mijn conclusie en mijn oordeel wel klopt, maar dat je niet gelukkig bent met de manier waarop mijn oordeel tot stand is gekomen, omdat het is gebaseerd op een holistische visie.
      Hartelijke groeten,
      Willem

  6. Beste Willem,

    allereerst: ik ben persoonlijk erg gecharmeerd en overtuigd van holistische visie. Ik beweer nergens dat uitspraken gebaseerd op een holistische visie “onwaar” zijn. Ik benadruk echter wel dat het een visie, een geloof betreft. En in dit geval wordt dat geloof als argumentatie tegen uitkomsten van een specifiek wetenschappelijk onderzoek gebruikt. Ik zou je graag willen schrijven over wat ik aan redenatie- en vertaalfoutjes gezien meen te hebben. Ik heb ze bewust niet op jouw blog geplaatst, omdat ik niet weet of een enorme lap tekst gewenst is op jouw persoonlijke blog. Bovendien streef ik over het algemeen naar volledigheid en nauwkeurigheid. Even gauw wat uit de mouw schudden leek me dan niet volstaan. Als je mijn onderbouwing wilt ontvangen, dan wil ik ze uiteraard toevoegen.

    Groeten Karen

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *